A Grande Sé ou a Sé-Catedral da Guarda foi construída no final do século XIV, e é já a terceira construção presente nesse local. A primeira, construída em estilo românico, foi mandada edificar por D. Sancho I, da qual nos dias de hoje restam apenas alguns vestígios. D. Sancho II mandou erguer a segunda no sítio onde atualmente é a igreja da Misericórdia. Como esta se encontrava fora do perímetro das muralhas, acabou destruída.
A terceira e atual Sé da Guarda remonta ao fim do século XIV durante o reinado de D. João I. A iniciativa da sua construção proveio do bispo Vasco de Lamego e durou até ao século XVI já no reinado de D. João III.

Este monumento possui um vasto leque de estilos como românico, gótico, manuelino (nos portais) e barroco. Possui três naves, as quais são escalonadas e seguem o esquema das igrejas mendicantes. A sua iluminação vem de um clerestório que rasga a nave principal.

O seu porte imponente, quase parecendo uma fortaleza, lembra a posição fronteiriça desta localidade, e a situação de constante perigo em que as suas populações viveram ao longo dos séculos - em alturas de ataques, era a Catedral que constituía a derradeira protecção.